抗体结构与改造原理
抗体由两条重链和两条轻链组成，形成Y字型结构。每条链都包含可变区（V区）和恒定区（C区）。可变区负责识别并结合抗原，而恒定区决定抗体的生物学功能。人源化抗体主要通过基因重组技术，将鼠源抗体的互补决定区（CDR，即抗原结合位点）移植到人抗体的框架区（FR）中，从而实现对鼠源抗体的“人源化”。
人源化抗体的优点
- 降低免疫原性： 鼠源抗体进入人体后，会被识别为异物，引发免疫反应，产生人抗鼠抗体（HAMA），导致抗体清除加速、疗效降低，甚至引发严重的副作用。人源化抗体由于其大部分序列为人源，可大大降低HAMA的产生，延长药物半衰期，提高治疗效果。
- 保留抗原结合能力： 人源化过程中，通过精确的设计和筛选，保留鼠源抗体的CDR序列，确保其与抗原的结合能力不受到影响。
- 提高药效： 人源化抗体可以与人体内的免疫系统更好地相互作用，发挥更强的生物学效应。
人源化抗体的应用
人源化抗体在治疗多种疾病中展现出巨大的潜力，包括：
- 肿瘤治疗： 人源化抗体可以靶向肿瘤细胞表面的特定抗原，激活免疫系统，杀伤肿瘤细胞，例如曲妥珠单抗（Herceptin）用于治疗乳腺癌。
- 自身免疫性疾病治疗： 人源化抗体可以阻断免疫反应的关键环节，减轻自身免疫反应，例如英夫利昔单抗（Remicade）用于治疗类风湿关节炎和克罗恩病。
- 感染性疾病治疗： 人源化抗体可以中和病原体，例如抗病毒抗体可以用于治疗病毒感染。
人源化过程中的关键技术
人源化抗体技术的核心在于精准地设计和构建嵌合抗体分子，主要包括：
- CDR移植： 将鼠源抗体的CDR区域移植到人源抗体的框架区。
- 框架区优化： 由于鼠源CDR与人源框架区之间的相互作用可能影响抗原结合，需要对框架区进行氨基酸优化，以提高抗体亲和力。
- 噬菌体展示技术： 用于筛选和优化人源化抗体，提高其结合活性。
结论
人源化抗体是生物制药领域的一项重要技术，通过降低免疫原性，提高抗体在人体内的安全性和有效性。它们在肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病的治疗中展现出巨大的潜力，为患者带来了新的希望。随着技术的不断进步，人源化抗体将继续在疾病治疗中发挥重要作用。